Rodrigo Paz Henríquez, Juan Sangüesa Massiel.
Investigaciones recientes han comenzando a develar algunas de las anormalidades cerebrales que probablemente subyacen a la conducta persistentemente agresiva y transgresora de la convivencia social que caracteriza a un sub-grupo de niños y adolescentes en quienes síntomas del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) coexisten con Trastorno Disocial (conduct disorder) y/o Negativismo Desafiante (TD/ND).
En este capítulo haremos tres cosas. En primer lugar, identificar las áreas y circuitos cerebrales que aparecen disfuncionales en pacientes con TDAH asociado a TD/ND. En segundo lugar, discutir cómo estas anormalidades podrían explicar la dificultad para prever las consecuencias negativas de las acciones, el descontrol de impulsos agresivos y la limitada capacidad para registrar emociones propias y ajenas, que caracterizan a estos pacientes. En tercer lugar, a propósito de un caso clínico, propondremos la hipótesis de que ciertas estrategias farmacológicas, específicamente dirigidas a normalizar el funcionamiento de los circuitos que conectan los aspectos mediales de la corteza prefrontal con el complejo amigdaloídeo, podrían hacer posible la rehabilitación psicosocial para pacientes refractarios a los tratamientos actualmente disponibles.
Escribimos este capítulo con la esperanza de que su lectura estimule el desarrollo de programas de intervención temprana en niños y adolescentes vulnerables, en los cuales una mejor integración de las estrategias biomédicas y psicosociales permita modificar el curso persistente que, en al menos un subgrupo de estos pacientes, adquiere la conducta antisocial a lo largo de la vida.
Conductas antisociales persistentes en niños y adolescentes con Déficit Atencional; un puzle sin resolver por la psiquiatría contemporánea.
El año 2007, un grupo de investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon, Portland, reportó el resultado del seguimiento de una cohorte de 179 niños de entre 6 y 13 años de edad que, al momento de ser reclutados, presentaban TDAH asociado en la mayoría de los casos a Trastorno Disocial (Satterfield y col., 2007). Luego de treinta años, se observó que, comparados con un grupo control, los individuos con TDAH y Trastorno Disocial, pero no aquellos con TDAH puro, presentaban una tasa significativamente elevada de conductas antisociales en la vida adulta.
Como reconocen los propios autores, lo más frustrante de los resultados obtenidos fue que no se encontrara ninguna diferencia en la prevalencia de conductas antisociales en la vida adulta de niños que recibieron intervenciones psicofarmacológicas (metilfenidato) y psicosociales intensivas (psicoterapia individual y familiar una vez por semana), comparados con aquellos que recibieron sólo tratamiento farmacológico. Los investigadores citan otros estudios con resultados igualmente desalentadores y se preguntan si acaso intervenciones más tempranas, en etapas pre-escolares del desarrollo, podrían haber modificado el curso persistente de las conductas antisociales en aquellos niños con estas formas más graves de psicopatología del comportamiento social (Satterfield y col., 2007).
Más recientemente, se ha reportado la emergencia de conductas antisociales incluso en aquellos pacientes con Déficit Atencional que no presentaban evidencias de Trastorno Disocial al momento de iniciar el seguimiento (Mannuzza y col., 2008). Por otra parte, se ha descrito que la presencia de rasgos psicopáticos, esto es una emotividad fría y carente de empatía, caracteriza a un subgrupo de pacientes en los cuales las conductas antisociales adquieren un carácter persistente y delictual (Frick y col., 2005). Otros investigadores han reportado una correlación positiva entre la intensidad de los rasgos psicopáticos y la intensidad de los síntomas de TDAH (Poythress y col., 2006).
¿Qué está causando este curso hacia la conducta antisocial en un subgrupo de niños con TDAH? ¿Por qué intervenciones complejas, en las cuales se ha intentado integrar los tratamientos farmacológicos convencionales (metilfenidato) con intervenciones especializadas desde el punto de vista psicosocial (psicoterapia individual y familiar), no parecen estar modificando esta evolución más tórpida en un subgrupo de estos niños? ¿Qué relación existe entre el TDAH y la presencia de rasgos psicopáticos?
En lo que sigue, intentaremos resumir el resultado de algunas investigaciones que indican que anormalidades más pronunciadas en el funcionamiento de las regiones mediales de la corteza prefrontal, en aquellos pacientes con TDAH que desarrollan conductas antisociales y/o presentan rasgos psicopáticos, podrían estar siendo causadas por la exposición a noxas genéticas y/o ambientales, las cuales afectarían el desarrollo de los circuitos que conectan la corteza prefrontal medial con el complejo amigdaloídeo.
La identidad del aminoácido número 158 en la estructura de la enzima que degrada dopamina en la corteza prefrontal (COMT) podría constituir un factor determinante en la probabilidad de que un niño con TDAH se transforme en un antisocial o un buen ciudadano.
Una larga serie de investigaciones tanto clínicas como pre-clínicas indican que la indemnidad de la señal dopaminérgica es condición indispensable para un adecuado funcionamiento de la corteza prefrontal (para una revisión de estas investigaciones ver por ejemplo Arnsten y Li, 2005).
La enzima Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT) es clave para regular la cantidad de dopamina que circula en la corteza prefrontal (para una revisión ver Tunbridge y col., 2006) Investigaciones lideradas por el laboratorio de Daniel Weinberger, en el Instituto Nacional de Salud Mental en los EE.UU, han demostrado que una variante genética, de alta frecuencia en la población general, determina la eficacia con la cual esta enzima degrada dopamina en esta región del cerebro (Gogos y col., 1998). Específicamente, en el codón 158 del gen para esta enzima, algunos individuos codifican para el aminoácido Valina y otros para el aminoácido Metionina. Los individuos homocigotos para la variante Valina, es decir que han heredado de ambos padres la versión Valina, poseen una enzima más estable a la temperatura corporal habitual (Lotta y col., 1995) y, presumiblemente, tendrían niveles más bajos de dopamina durante tareas que liberan este neuromodulador en la corteza cerebral. En concordancia con esta hipótesis, Weinberger y su grupo de investigadores han reportado que los individuos Val/Val, reclutan una mayor actividad metabólica prefrontal para conseguir rendimientos intelectuales similares a los individuos Met/Met (Egan y col., 2001). De acuerdo a una analogía automovilística de Weinberger, los individuos Val/Val gastan más gasolina para recorrer los mismos kilómetros que los individuos Met/Met y tendrían, por lo tanto, una corteza prefrontal menos eficiente (visitar http://www.scienceblog.com/community/older/2001/C/200113275.html). Por otra parte, estos mismos investigadores han encontrado que en los individuos Val/ Val sin patología psiquiátrica, no sólo las regiones dorso-laterales de la corteza prefrontal aparecen menos eficientes en tareas cognitivas, sino también el grado de acoplamiento funcional entre las regiones mediales de la corteza prefrontal y el complejo amigdaloídeo se encontraría disminuido (Drabant y col., 2006). Así, las funciones de procesamiento cognitivo (memoria de trabajo) y emocional (regulación emocional) resultarían afectadas por variaciones, genéticamente determinadas, en la función de la enzima que regula los niveles de dopamina en las regiones mediales y dorsolaterales de la corteza prefrontal.
Teniendo en consideración el rol que la corteza prefrontal, particularmente su parte más medial, juega en la fisiología de la regulación emocional, el control de los impulsos agresivos y la capacidad para experimentar las emociones propias y empatizar con las ajenas (para una revisión actualizada ver Meeks y Jeste 2009), parece relevante evaluar el impacto que estos polimorfismos funcionales de la COMT podrían tener en el riesgo de desarrollar conductas antisociales en niños con y sin déficit atencional.
El año 2008, un grupo de investigadores del Instituto de Psiquiatría del King’s College de Londres, reporta que en niños con déficit atencional, pero no en niños sin esta patología, la condición de homocigoto para la variante Valina (Val/Val) del gen que codifica para la enzima COMT, prácticamente cuadriplica el riesgo de desarrollar conductas antisociales en estos niños (Caspi y col. 2008). En un estudio anterior, estos mismos investigadores habían mostrado que los niños con TDAH y genotipo Val/Val eran particularmente vulnerables al riego de desarrollar conductas antisociales cuando este genotipo coexistía con adversidad perinatal, evaluada, en este caso, por la presencia de bajo peso al nacer (Thapar y col., 2005). Más recientemente, investigadores del Hospital General de Massachusetts en la Universidad de Harvard, han extendido estos hallazgos, reportando que la variante Valina del gen para la COMT predice específicamente la presencia de síntomas agresivos del fenotipo TDAH más TD/ND (Monuteaux y col., 2009).
¿Cómo es que una variación en la eficacia de la enzima que degrada dopamina en la corteza prefrontal constituye un factor de riesgo tan determinante para el desarrollo de conductas antisociales en niños con TDAH?
Las regiones mediales de la corteza prefrontal aparecen particularmente hipoplásicas en niños con Déficit Atencional que evolucionan tórpidamente. Los individuos Val/Val exhiben déficits en la conectividad funcional entre la corteza prefrontal medial y el complejo amigdaloídeo.
El año 2006, un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Salud Mental de los EE.UU, liderados por Judith Rapoport, reportó que los niños con Déficit Atencional que evolucionan tórpidamente se diferencian de aquellos con mejor pronóstico en que presentan una disminución de volumen particularmente pronunciada en las áreas mediales de la corteza prefrontal (Shaw y col. 2006). Clínicamente, estos pacientes se caracterizarían por presentar una alta comorbilidad con Trastornos de Ansiedad, Trastorno Negativista Desafiante y Trastorno Disocial (Mackie y col., 2007). Más recientemente, un déficit en el incremento de volumen de la corteza órbito-frontal –la mayor parte de la cual ocupa los aspectos mediales de la corteza prefrontal, y cuyo desarrollo normalmente tiene lugar durante la adolescencia-, ha sido reportado en niños con Déficit Atencional seguidos a lo largo del neurodesarrollo por el grupo de Rapoport (Shaw y col. 2009).
Estos hallazgos nos parecen particularmente relevantes si se tienen en cuenta los reportes de una conectividad disminuida entre la corteza órbito-frontal y el complejo amigdaloídeo durante el procesamiento de estímulos visuales desagradables (Drebant y col. 2006), así como el de una respuesta disminuida de la corteza órbito-frontal y el complejo amigdaloídeo de individuos Val/Val sin patología psiquiátrica expuestos a estímulos dolorosos (Zubieta y col. 2003) o a imágenes que evocan emociones desagradables (Smolka y col. 2005). Así, es posible especular que la combinación de un atenuado procesamiento de emociones negativas en individuos Val/Val, sumado a las anormalidades en el control de impulsos y la regulación emocional que caracterizan a los niños con formas hiperactivo-impulsivas del Déficit Atencional, podría favorecer el curso antisocial que adquiere el TDAH cuando se combina con una genética que determina una hipo-respuesta emocional al dolor físico y/o emocional. En línea con esta hipótesis, un grupo de investigadores liderados por James Blair, en el Instituto Nacional de Salud Mental de los EE.UU, ha reportado recientemente el que, a diferencia de controles sanos y niños con Déficit Atencional sin rasgos psicopáticos, los niños con TDAH y sintomatología antisocial presentan una respuesta anormal de las regiones mediales de la corteza prefrontal en tareas en las cuales el sujeto debe aprender que un estímulo visual asociado previamente a placer ahora se asocia a frustración (Finger y col., 2008). Por otra parte, estos mismos investigadores han descrito un déficit tanto en la activación del complejo amigdaloídeo como en su acoplamiento funcional con la corteza órbito-frontal en adolescentes con rasgos psicopáticos expuestos a estímulos sociales (caras con expresión de temor) (Marsh y col., 2008). Significativamente, estos déficits no se observaron en adolescentes con TDAH sin psicopatía. Del mismo modo, déficits en la activación de la corteza órbito-frontal durante el procesamiento de estímulos asociados a recompensa han sido también descritos en niños y adolescentes con Trastorno de Disocial, pero no en niños y adolescentes con TDAH puro (Rubya y col., 2009). Indudablemente hay concordancia entre estos hallazgos y los reportes de una actividad disminuida de la corteza órbito-frontal durante el procesamiento de estímulos asociados a recompensa en individuos Val/Val sin patología psiquiátrica (Dreher y col., 2009).
Así, un creciente número de investigaciones comienzan a dar sustento experimental a la hipótesis de que las anormalidades en los circuitos que conectan bidireccionalmente el complejo amigdaloídeo con las regiones mediales de la corteza prefrontal, podrían estar a la base de las anormalidades en el procesamiento emocional que caracterizan tanto a niños y adolescentes con Déficit Atencional asociado a conducta disocial, como a pacientes con Trastorno Disocial puro. La combinación de TDAH y el genotipo Val/Val sería una de las rutas posibles para generar este fenotipo antisocial. La exposición a noxas ambientales que afecten preferentemente estos circuitos, particularmente durante etapas prenatales del desarrollo cerebral, podrían constituir otra ruta alternativa para llegar a este fenotipo.
Estudios epidemiológicos y de neuroimágenes, validados por modelos animales, sugieren que anormalidades en el desarrollo de la corteza órbito-frontal constituyen el sustrato anatómico que explica el efecto nocivo que la exposición prenatal a nicotina parece tener sobre la conducta de niños y animales expuestos a esta sustancia durante etapas tempranas del desarrollo cerebral.
Una serie de estudios epidemiológicos indican que la exposición prenatal a nicotina se asocia con un incremento en la probabilidad de presentar síntomas de TDAH y TD/ND (para una revisión reciente de estos estudios ver Cornelius y Day 2009).
Estos estudios, sin embargo, difícilmente pueden aislar con precisión el rol que factores genéticos -vinculados al consumo materno de nicotina- podrían estar jugando en esta asociación. Por ejemplo, genes transmitidos por la madre, que podrían haberla predispuesto a fumar durante el embarazo, podrían, al mismo tiempo, estar favoreciendo la emergencia de conductas antisociales en su progenie, sin que la exposición prenatal a nicotina per se juegue un rol causal en esta asociación.
Por otra parte, las investigaciones epidemiológicas tampoco pueden aislar el efecto que ciertos factores no genéticos podrían estar generando en esta asociación. Por ejemplo, posibles rasgos antisociales de la madre, que expliquen su consumo de cigarrillos durante el embarazo, podrían favorecer también el descuido posterior de sus hijos, generando así un vínculo patológico y el consecuente desarrollo emocional anómalo de sus hijos, sin que la exposición a nicotina tenga un rol directo en la asociación reportada.
Estudios en modelos animales de exposición prenatal a nicotina han provisto apoyo experimental a la hipótesis de que la exposición a nicotina per-se, independiente de otras variables genéticas y/o de cuidado post-natal, juega un rol causal en esta asociación. Es así como animales de laboratorio expuestos a nicotina in-útero presentan hiperactividad motora y un aumento en la vulnerabilidad a desarrollar conductas adictivas que modelan algunas de las conductas disruptivas de niños con TDAH y Trastorno Disocial (Paz y col., 2007).
¿Cómo es que la exposición prenatal a nicotina favorece la emergencia de TDAH y conductas antisociales en los niños expuestos?
Un grupo multicéntrico de investigadores de la Universidad de Nottingham, en el Reino Unido, ha reportado recientemente una disminución selectiva en el grosor de la corteza órbito-frontal en adolescentes expuestos a nicotina in-utero (Toro y col., 2008). Intentando explicar esta mayor vulnerabilidad de la corteza órbitofrontal a los efectos deletéreos de la nicotina prenatal, los investigadores citan estudios que indican que esta área de la corteza cerebral sería una de las más enriquecidas en receptores para nicotina (Toro y col., 2008).
En resumen, los resultados de las investigaciones descritas, aunque preliminares y con necesidad de replicación, parecen coincidir en identificar anormalidades en el neurodesarrollo de los circuitos que unen las regiones mediales de la corteza prefrontal con el complejo amigdaloídeo como posible sustrato anatómico de la conducta persistentemente agresiva y disocial que caracteriza a un subgrupo de niños con déficit atencional, en quienes estas conductas disruptivas aparecen tempranamente en la vida. Al menos dos noxas parecen estar causalmente involucradas, una de carácter genético y otra ambiental. El genotipo Val/Val para la COMT, que en sujetos sin TDAH determina tan sólo una menor reactividad emocional sin consecuencias delictuales, en niños con TDAH cuadriplica el riesgo de desarrollar conductas antisociales. La exposición prenatal a nicotina se asocia a un riesgo mayor de desarrollar TDAH y conductas antisociales, un efecto que, a juzgar por estudios en animales de laboratorio, sería directamente provocado por la acción de nicotina in-útero. Ambas noxas afectan el funcionamiento de la corteza órbito-frontal.
En la segunda parte de este capítulo discutiremos la posibilidad de que las anormalidades en la función orbito-frontal y, por lo tanto, de los circuitos que conectan esta estructura cerebral con el sistema límbico, podrían explicar algunos de los rasgos temperamentales más perturbadores en niños con TDAH y TD/ND. A saber, la dificultad para prever las consecuencias negativas de los propios actos, la incapacidad de experimentar sentimientos de empatía con el dolor ajeno y la falta de control de los impulsos agresivos.
Disfunción órbito-frontal en niños con TDAH y conducta antisocial ¿Un nuevo retorno de Phineas Gage?
El año 1994, un grupo de investigadores de Iowa, liderados por un neurólogo, el Dr. Antonio Damasio, publican en la revista Science un señero artículo titulado “El retorno de Phineas Gage; claves del cerebro obtenidas del cráneo de un paciente famoso”. Basados en el estudio de las lesiones del cráneo de quien fuera un serio y responsable capataz británico que en el año 1886 sufrió un accidente que lo transformó en un psicópata impulsivo e irresponsable, Damasio y su equipo propusieron la hipótesis de que la causa de esta extraña transformación (que no obstante dejó indemnes sus capacidades cognitivas), se debía a que las regiones mediales de la corteza órbito-frontal habían sido destruidas bilateralmente en el accidente (Damasio y col. 1994). El año 1996, Damasio y su joven estudiante de post-doctorado, el Dr. Antoine Bechara, reportan los rendimientos de un grupo de pacientes con lesiones bilaterales de los aspectos mediales de la corteza prefrontal en un juego diseñado para evaluar la capacidad de estos pacientes para decidir ventajosamente en circunstancias de incertidumbre (Iowa Gambling Task). En este juego, los sujetos experimentales deben aprender a evitar la elección de un tipo de cartas que inicialmente se asocian a la posibilidad de ganar grandes cantidades de dinero pero que, de manera paulatina, van asociándose a lo largo del juego a la posibilidad de perder cantidades aún mayores de dinero. Según reportan Bechara y Damasio, al comienzo del juego, pacientes y controles sanos rápidamente aprendieron a elegir las cartas que aseguraban una mayor ganancia. En la medida que las cartas de alta ganancia inicial se fueron transformando en elecciones riesgosas, los controles sanos fueron aprendiendo a elegir las cartas que se asociaban a ganancias pequeñas, pero seguras. Sorprendentemente, los pacientes con lesiones órbito-frontales similares a las de Phineas Gage, siguieron eligiendo las cartas riesgosas (Bechara y col., 1996). Pero, lo más llamativo de este estudio fue que los controles sanos comenzaron a evitar progresivamente la elección de las cartas riesgosas, antes de que fueran capaces de dar una explicación racional de su conducta. En estrecha correlación con este cambio hacia la elección de las cartas de baja ganancia y bajo riesgo, los investigadores fueron capaces de detectar la ocurrencia de cambios en la conductancia eléctrica de la piel, un bien establecido indicador de respuesta autonómica frente a estímulos asociados a peligro. Interesantemente, estos cambios autonómicos, antecedían la elección de cartas de menos riesgo sólo en los controles sanos, ya que en los pacientes órbito-frontales esta reacción autonómica estaba ausente (Bechara y col., 1996).
La ausencia de esta señal de peligro en los pacientes órbito-frontales ha sido propuesta como el mecanismo fundamental que explicaría la persistente elección de cartas riesgosas, un fenómeno que han caracterizado como una “miopía frente al futuro” (Ver Antonio Damasio, “El error de Descartes”). De acuerdo a esta hipótesis, también conocida como la hipótesis del marcador somático, la corteza órbito-frontal sería esencial para registrar señales pre-conscientes de peligro que emergen desde estructuras subcorticales, tales como el complejo amigdaloídeo. Estas señales constituirían entonces “marcadores somáticos”, que serían indispensables para la toma de decisiones racionales en circunstancias de incertidumbre.
Investigaciones realizadas en animales de laboratorio parecen confirmar el rol central que los aspectos mediales de la corteza prefrontal cumplen, integrando información sensorial que resulta relevante para identificar la valencia emocional de los estímulos del medio ambiente, tanto interno como externo, de una manera tal que permita optimizar la probabilidad de satisfacer necesidades instintivas evitando peligros potenciales (para una revisión de esta literatura ver por ejemplo Rolls 2004). La liberación de dopamina en la corteza órbito-frontal, de sincronizada precisión, resultaría clave para la adquisición de estas formas de aprendizaje, en las cuales los animales deben adaptar su conducta a ambientes en los cuales determinadas señales o claves van cambiando su significado emocional a lo largo del tiempo (Tremblay y Shultz, 2000). Así, una disfunción de los aspectos mediales de la corteza órbito-frontal en niños y adolescentes con TDAH más TD/ND y que portan la versión Val/Val para la COMT –que degrada Dopamina de una manera más intensa en la corteza prefrontal- podría explicar la dificultad de estos pacientes para registrar señales ambientales que predicen peligro o frustración y adaptar su conducta de una manera socialmente apropiada.
Disfunción de los aspectos mediales de la corteza prefrontal y conducta antisocial; más allá de un déficit en el registro emocional de señales de peligro y la frustración.
Investigaciones realizadas por el equipo de Antonio Damasio han demostrado que los déficits en el procesamiento emocional observados en pacientes con lesiones bilaterales de los aspectos mediales de la corteza prefrontal van más allá de la incapacidad para elegir ventajosamente en ambientes de incertidumbre y frustración. Es así como estudios más recientes han mostrado que los individuos con estas lesiones realizan juicios utilitarios con mayor facilidad en circunstancias en las cuales es preciso sustraerse a la aversión que normalmente provoca el realizar acciones que suponen infligir daño a terceros emocionalmente significativos (Koenigs y col., 2007). Para explicar esta tendencia, los investigadores citan investigaciones que muestran que la indemnidad funcional de los aspectos mediales de la corteza prefrontal es condición sine qua non para poder experimentar lo que ellos denominan “emociones sociales”, es decir culpa, vergüenza y compasión (Beer y col., 2003). En apoyo a esta hipótesis, los investigadores reportan que los seis pacientes con lesiones órbito-frontales estudiados exhibieron una respuesta autonómica disminuida a imágenes que evocan estos sentimientos en sujetos normales (imágenes de mutilaciones, desnudos, catástrofes sociales, etc.) y que en los pacientes estos déficits se correlacionaron con puntajes disminuidos en una escala para evaluar la presencia de estas emociones de acuerdo al reporte de personas que convivían con ellos (Koenigs y col., 2007). Investigaciones más recientes parecen confirmar estos hallazgos en pacientes órbito-frontales (Krajbich y col., 2009). Por otra parte, estas investigaciones resultan consistentes con estudios que muestran una activación preferente de las regiones mediales de la corteza prefrontal en individuos sanos a los cuales se les solicita evocar situaciones personales que les causaron sentimientos de culpa (Shin y col., 2000), y con una serie de estudios que señalan a los aspectos mediales de la corteza prefrontal como áreas críticas en la generación de representaciones del estado emocional, así como de los pensamientos de terceros (función psicológica conocida como “teoría de la mente”) (Saxe y Powell., 2006) (para una revisión de esta literatura ver por ejemplo Amodio y Frith 2006). Interesantemente, la capacidad para poder representar el estado mental de terceros no sólo incluiría a terceros de la misma especie, sino también a otros seres vivos (Mitchell y col., 2005). Así, anormalidades más pronunciadas en el neurodesarrollo de los aspectos mediales de la corteza prefrontal de niños con TDAH y TD/ND podrían explicar, no sólo la crueldad con la cual algunos de estos pacientes actúan frente a sus pares, sino también aquella que manifiestan con animales.
Otra de las emociones que parecen fundamentales en la regulación de la conducta social, es el sentimiento de arrepentimiento. Investigaciones realizadas en el Instituto de Ciencias Cognitivas, liderado por Angela Sirigu, en Francia, han reportado que los pacientes órbito-frontales experimentan una incapacidad para tomar decisiones tomando en cuenta la posibilidad de tener que arrepentirse posteriormente (Camille y col., 2004). En consistencia con estos hallazgos, individuos sanos activan selectivamente los aspectos mediales de la corteza prefrontal en tareas que suponen anticipar la posibilidad de experimentar sentimientos de arrepentimiento (Coricelli y col., 2005).
En resumen, una creciente evidencia experimental, tanto en sujetos sanos como en individuos con lesiones de las regiones mediales de la corteza prefrontal, parece confirmar la hipótesis de que la indemnidad funcional de estas áreas cerebrales resulta esencial para experimentar normalmente los sentimientos que hacen posible adaptar la conducta de una manera socialmente aceptable (culpa, vergüenza, arrepentimiento, compasión). De esta forma, las anormalidades en el neurodesarrollo y función de estas estructuras en el subgrupo de niños y adolescentes en los cuales el TDAH coexiste con conductas antisociales, podrían explicar las dificultades para tratar adecuadamente a estos pacientes y evitar el curso persistente que estas conductas parecen tener, especialmente en aquellos con rasgos psicopáticos (frialdad emocional, ausencia de culpa y/o arrepentimiento, crueldad y falta de compasión con personas y animales).
Una serie de investigaciones clínicas han mostrado que algunos de estos pacientes presentan también una prevalencia aumentada de trastornos de ansiedad y descontrol de impulsos, particularmente agresivos (por ejemplo ver Stinson y col., 2005; Schmitt y Newman 1999). Aunque en una primera mirada estos hallazgos parecen contra intuitivos si se considera el aplanamiento emocional que estos mismos pacientes parecen exhibir frente a estímulos sociales que normalmente evocan sentimientos de compasión, culpa, arrepentimiento y/o vergüenza, un examen de la conducta de pacientes con lesiones órbito-frontales frente a estímulos que evocan frustración y envidia podría echar luz sobre esta aparente discrepancia.
Disfunción de los aspectos mediales de la corteza prefrontal y tolerancia a la frustración.
Observaciones clínicas de pacientes con lesiones de la corteza órbito-frontal muestran que, a pesar de su aplanamiento emocional, estos pacientes pueden exhibir conductas en extremo agresivas e incluso abusivas cuando se enfrentan a situaciones que significan frustrar sus deseos (Grafman y col., 1996, Berlin y col., 2004, Barrash y col., 2005, Anderson y col., 2006). En un elegante estudio, investigadores de la Universidad de Iowa expusieron a un grupo de pacientes con lesiones órbito-frontales a un juego conocido como “el juego del ultimátum”. En esta prueba, los sujetos experimentales deben elegir entre aceptar una oferta injusta, en la cual deben evaluar si aceptan que el otro jugador se quede con más dinero o rechazan la oferta y que ambos jugadores se queden sin nada. La decisión irracional de rechazar la oferta ha sido correlacionada con la experiencia subjetiva de rabia y con un aumento de la reactividad autonómica al momento de tomar la decisión. Comparados con sujetos sanos, los pacientes órbito-frontales presentaron una tasa elevada de respuestas de rechazo, que los investigadores califican como un patrón de rechazo “hiper-irracional” en estos pacientes (Koenig y Tranel., 2007). Aunque los investigadores no entregan una hipótesis que permita conciliar el aplanamiento emocional de estos pacientes con esta respuesta irascible e impulsiva frente al sentimiento de injusticia del cual se sienten objeto, un estudio reciente podría arrojar algunas luces sobre esta disociada respuesta. Investigadores del Departamento de Psicología Experimental de la Universidad de Cambridge, liderados por Trevor Robbins, han reportado que individuos normales, sometidos a un régimen de privación de precursores de serotonina, presentan un patrón aumentado de respuestas de rechazo en el juego del ultimátum (Crockett y col., 2008). Estos hallazgos parecen especialmente relevantes si se considera el rol que la señal serotoninérgica desempeñaría al modular la capacidad de la corteza órbito-frontal para inhibir respuestas automáticas a estímulos previamente asociados a recompensas (Clarke y col., 2007). Así, es posible especular que lesiones o anormalidades del neurodesarrollo que comprometan la indemnidad funcional de la corteza órbito-frontal no sólo expliquen una limitada capacidad para registrar emociones socialmente relevantes sino también afecten la capacidad de esta estructura cerebral para inhibir impulsos agresivos y/o reacciones ansiosas. En apoyo a esta hipótesis, estudios en animales de laboratorio muestran que es posible inhibir respuestas agresivas por la vía de estimular localmente receptores de serotonina 5 HT 1A y 5HT 1 B ubicados en la corteza órbito-frontal (Centenaro y col., 2009). Del mismo modo, estudios de la interacción entre adolescentes y sus padres han reportado que la intensidad y duración de los episodios de agresividad y humor irritable en los jóvenes se correlaciona negativamente con el volumen de la regiones mediales del cerebro (Whittle y col., 2008).
Hasta aquí, hemos revisado algunos de los estudios que, a nuestro entender, aportan evidencia experimental que hace al menos plausible la idea de que las anormalidades en el neurodesarrollo y función de los circuitos que conectan bidireccionalmente las regiones mediales del cerebro con el complejo amigdaloideo, podrían ser responsables de las anormalidades emocionales que parecen estar a la base de las conductas antisociales de un subgrupo de niños y adolescentes con TDAH. En la última parte de este capítulo, a propósito de una adolescente tratada con clozapina, anfetamina y psicoterapia individual intensiva, en el contexto de un ambiente de seguridad proporcionado por un hogar protegido dependiente del Servicio Nacional de Menores, discutiremos cómo estrategias farmacológicas que presumiblemente modulan el funcionamiento de estos circuitos de una manera más fisiológica, podrían poner al alcance de la rehabilitación psicosocial a aquellos pacientes con formas graves de conducta antisocial.
TDAH y conducta antisocial; algunas reflexiones a propósito de una adolescente con síntomas persistentes y refractarios a tratamientos convencionales.
Se trata de la joven de 15 años, S.H. 15. Es derivada a un centro de salud mental comunitario hace ocho años atrás debido a la presencia de síntomas de hiperactividad y falta de concentración que interfieren con su rendimiento escolar y generan frustración entre sus profesores y compañeros de curso. La joven vive en un hogar de menores al que ingresó derivada por un juzgado de familia cuando tenía cuatro años. La medida de protección es decretada luego de que su padre asesina a su madre con un arma de fuego en presencia de la paciente. Según las cuidadoras del hogar en el que vive desde que quedó huérfana de madre, S. H. se ha caracterizado por no acatar normas y presentar una actitud desafiante e irrespetuosa frente a las figuras de autoridad. En los últimos años, la menor comienza a consumir marihuana dentro y fuera del hogar donde vive. Esta conducta ha persistido pese a los múltiples intentos por hacerla desistir. Además, la menor presenta conductas en extremo abusivas con sus compañeras, tanto en el colegio como en el hogar. Durante los últimos ocho años, se han intentado varios abordajes terapéuticos que han consistido en psicoterapia individual combinada con diversos psicofármacos (risperidona, ácido valproico, fluoxetina, metilfenidato y atomoxetina). En el último tiempo, se intenta persuadirla de evitar el consumo de marihuana y las agresiones a sus pares (la mayor parte de las veces menores que ella), por la vía de hospitalizarla cada vez que comete algún desmán. Frente a estos intentos la paciente responde desafiante y burlonamente. Llama la atención el absoluto desparpajo con el cual responde cuando se la intenta confrontar con la gravedad de sus conductas.
Interrogada en alguna ocasión por su psicóloga tratante respecto a su futuro, la paciente señala sin ningún asomo de vergüenza o pudor que ha pensado ejercer la prostitución ya que “tengo buenas pechugas y puedo ganar harta plata”. En toda la evolución de su psicopatología no se ha detectado la presencia de síntomas ansiosos y/o de inestabilidad anímica.
Debido a la gravedad de sus conductas y la falta de respuesta a tratamiento, se decide ensayar con clozapina. Luego de algunas semanas de tratamiento, llama la atención una significativa disminución, tanto en la frecuencia e intensidad de las conductas agresivas hacia sus pares, como en las conductas oposicionistas y desafiantes.
Debido al aumento de apetito que presenta desde que inicia tratamiento con clozapína, se decide agregar anfetamina con la esperanza de ayudarla a disminuir el incrementado apetito. Después de unas semanas de iniciado el tratamiento con anfetamina, la paciente concurre llorando a la oficina del médico tratante, quien, sorprendido frente a una expresión de fragilidad no vista antes en la paciente, escucha como, entre gimoteos, la paciente le dice que otra niña del hogar la insultó. Frente a este relato, el médico tratante, aún sorprendido, la instruye a no prestarle atención a la menor que la ofendió. Entonces, la paciente comienza a llorar con aún más ganas y, entre sollozos, le dice al tratante que está pensando pegarle a su compañera de hogar pero que no quiere hacerlo porque si lo hace sabe que “me van a hospitalizar de nuevo y yo no quiero que me hospitalicen”. Al momento de confesar este temor, la paciente estalla en llanto.
Desde entonces la paciente no ha vuelto a hospitalizarse ni a agredir a sus compañeras y sus calificaciones han mejorado significativamente.
Hemos elegido este caso, porque nos parece que al cabo que ilustra algunos de los rasgos temperamentales más perturbadores en algunos de los pacientes en los cuales el TDAH se asocia con conductas antisociales y rasgos psicopáticos, abre al mismo tiempo la esperanza de que intervenciones psicofarmacológicas de rescate, con medicamentos con un efecto más incisivo sobre las áreas del cerebro presumiblemente involucradas en la regulación emocional, podrían modificar algunos de estos rasgos temperamentales.
Hemos descrito con detalle el episodio en que por primera vez el médico tratante accede a aspectos de la emotividad de la paciente que hasta ese momento parecían inexistentes, porque además muestra como la modificación en su conducta no sólo se asoció con una disminución de las agresiones a terceros, sino también con la emergencia de una capacidad para dolerse con la anticipación de las consecuencias negativas que su conducta iba a tener para ella en caso de dejarse arrastrar por la rabia que en ese momento la embargaba.
¿Por qué mecanismo la combinación de clozapina y anfetamina parece haber sido capaz de restituir la capacidad de esta paciente para dolerse con las potenciales consecuencias negativas del acto que comenzaba a fraguarse en su mente como un deseo apenas contenido?
Aunque, como adivinará el lector, la respuesta última a esta pregunta estamos lejos de poder entregarla, nos parece de valor heurístico que algunos hallazgos, tanto clínicos como preclínicos, sean considerados a la hora de elaborar una hipótesis psicofarmacológica que explique el fenómeno observado.
Estudios en pacientes tanto adultos como pediátricos tratados con clozapina han mostrado que este fármaco puede impactar la emotividad desregulada de algunos de estos pacientes de una manera que ningún otro modulador de la señal dopaminérgica parece poder hacerlo. Por ejemplo, en un estudio de un grupo de niños afectados por formas de inicio temprano de Esquizofrenia, los niños tratados con clozapina, pero no los tratados con olanzapina experimentaron una mejoría significativa en los síntomas negativos asociados a esta enfermedad (Shaw y col., 2006 b). Resultados similares han sido recientemente reportados en otro estudio realizado por un grupo independiente (Kumra y col., 2008). Estos hallazgos nos parecen de particular relevancia si se tiene en cuenta que los síntomas negativos de la esquizofrenia son los más difíciles de tratar, y se caracterizan por fenómenos tales como aplanamiento emocional y falta de motivación por interactuar con los pares, síntomas que recuerdan los observados en pacientes con TDAH y rasgos psicopáticos. Más aún, en pacientes esquizofrénicos, la intensidad de los síntomas negativos ha sido correlacionada positivamente con la magnitud de la disminución de volumen de la corteza órbito-frontal, por al menos dos grupos independientes de investigadores (Sanfilipo y col., 2000, Gur y col., 2000). Un efecto más incisivo de clozapina y su principal metabolito des-metil-clozapina en la función órbito-frontal podría explicar una mayor eficacia de este fármaco para normalizar el funcionamiento de estos circuitos en pacientes esquizofrénicos y con TDAH asociado a conductas psicopáticas (Homayoun y Moghaddam 2007). Provocativamente, uno de nuestros pacientes adolescentes con el que se inició el tratamiento con clozapina (después de intentar durante varios años con otros fármacos buscando una mejoría para su des-regulación emocional y descontrol de impulsos), al poco tiempo de haber iniciado el tratamiento reportaba: “ahora tengo más emociones”. Sus padres, por otra parte, relataban que al poco tiempo de iniciado el tratamiento, lo veían “más considerado en su relación con otras personas”.
Los avances observados desde que la paciente S.H. inició tratamiento con clozapina , probablemente, tienen explicaciones en varios niveles del funcionamiento cerebral. Estudios realizados por diversos grupos coinciden, por ejemplo, en mostrar que este psicofármaco tiene un impacto particularmente incisivo sobre las manifestaciones de agresividad y violencia extrema que acompañan a varias patologías psiquiátricas. Es así como estudios realizados en pacientes esquizofrénicos seleccionados por síntomas de agresividad intensa y de difícil manejo, reportan que los pacientes tratados con clozapina presentaron un rápida y significativa reducción en la sintomatología agresiva que fue significativamente superior a la observada en los pacientes tratados con haloperidol y/o olanzapina, e independiente del efecto antipsicótico (Krakowski y col., 2006). La superioridad de clozapina en el control tanto de la hetero como de la autoagresividad en pacientes esquizofrénicos (Buckley y col., 1995, Volavka 1999, Meltzer y col., 2003, Hennen y Baldessarini 2005), ha sido reportada también en pacientes adultos y adolescentes con agresividad asociada a otras patologías, independientemente del diagnóstico de base (Kraus and Sheitman 2005., Kant y col., 2004). A este respecto, nos parece de sumo interés el que varios estudios clínicos coinciden en señalar que, al menos en pacientes esquizofrénicos, la presencia de conductas agresivas se asocia significativamente con antecedentes de trastorno de la conducta y/o rasgos psicopáticos de la personalidad que preceden al inicio de la enfermedad y parecen determinantes del curso violento que en estos pacientes adquiere la esquizofrenia (Nolan y col., 1999, Swanson y col., 2009). Más provocadores aún, resultan los reportes que indican que la magnitud de la agresividad en pacientes esquizofrénicos se correlaciona con anormalidades estructurales en la corteza órbito-frontal y el complejo amigdaloídeo (Kumari y col., 2009, Naudts y Hodgins 2006), así como estudios que señalan áreas disfuncionales compartidas, si bien no completamente idénticas, en pacientes esquizofrénicos que presentan conductas agresivas y pacientes con trastorno antisocial de la personalidad (Narayan y col., 2007).
A modo de resumen, queremos señalar que un creciente volumen de investigaciones, tanto clínicas como pre-clínicas, indican que anormalidades en la estructura y/o función de los circuitos que conectan las áreas mediales de la corteza prefrontal con estructuras límbicas relevantes para generar respuestas agresivas parecen estar involucradas en la desregulación emocional y el descontrol de impulsos agresivos que se observa en diversas patologías del neurodesarrollo. El uso racional de intervenciones farmacológicas destinadas a restablecer el funcionamiento normal de estos circuitos podría permitir poner al alcance de la psicoterapia y otras intervenciones de rehabilitación psicosocial a un subgrupo de pacientes en quienes las conductas antisociales y agresivas emergen tempranamente en la vida y toman un curso estable y persistente.
La posibilidad de usar clozapina en algunos de estos pacientes con formas más graves de psicopatología antisocial debe ser balanceada en cada caso individual con el hecho de que la exposición prolongada a este medicamento se asocia a la emergencia de complicaciones médicas potencialmente fatales, tales como; agranulocitosis, tromboembolismo pulmonar, miocarditis aguda y miocardiopatía dilatada, por mencionar las más frecuentes. De este modo, la decisión de indicar éste u otros psicofármacos potencialmente letales, deberá ser cuidadosa y responsablemente sopesada, contrastando estos riesgos con los que conlleva el dejar sin tratamiento eficaz, abandonados a su suerte, a estos niños y adolescentes, cuyo destino final parece ser, en la mayoría de los casos, la cárcel o una muerte violenta para sí mismos y/o terceros.
Bibliografía
Anderson SW, Barrash J, Bechara A, Tranel D. Impairments of emotion and real-world complex behavior following childhood- or adult-onset damage to ventromedial prefrontal cortex. J Int Neuropsychol Soc. 2006;12:224–235.
Amodio DM, Frith CD. Meeting of minds: the medial frontal cortex and social cognition. Nat Rev Neurosci. 2006;7(4):268-77
Arnsten AF, Li BM. Neurobiology of executive functions: catecholamine influences on prefrontal cortical functions. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1377-84
Barrash J, Tranel D, Anderson SW. Acquired personality disturbances associated with bilateral damage to the ventromedial prefrontal region. Dev Neuropsychol. 2000;18:355–381.
Beer JS, Heerey EA, Keltner D, Scabini D, Knight RT.The regulatory function of self-conscious emotion: insights from patients with orbitofrontal damage J Pers Soc Psychol. 2003;85(4):594-604
Berlin HA, Rolls ET, Kischka U. Impulsivity, time perception, emotion, and reinforcement sensitivity in patients with orbitofrontal cortex lesions. Brain. 2004;127:1108–1126.
Buckley PF, Bartell J, Donenwirth K, Lee S, Torigoe F, Schulz SC. Violence and schizophrenia: clozapine as a specific antiaggressive agent. Bull Am Acad Psychiatry Law 1995; 23: 607 –11
Camille N, Coricelli G, Sallet J, Pradat-Diehl P, Duhamel JR, Sirigu A. The involvement of the orbitofrontal cortex in the experience of regret. Science. 2004;304(5674):1167-70
Caspi A, Langley K, Milne B, Moffitt TE, O’Donovan M, Owen MJ, Polo Tomas M, Poulton R, Rutter M, Taylor A, Williams B, Thapar A. A replicated molecular genetic basis for subtyping antisocial behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2008;65(2):203-10
Centenaro LA, Vieira K, Zimmermann N, Miczek KA, Lucion AB, de Almeida RM Social instigation and aggressive behavior in mice: role of 5-HT1A and 5-HT1B receptors in the prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2008;201(2):237-48
Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, Kolachana BS, Hyde TM, Herman MM, Apud J, Egan MF, Kleinman JE, Weinberger DR. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am J Hum Genet. 2004;75(5):807-21
C Clarke HF, Walker SC, Dalley JW, Robbins TW, Roberts A. Cognitive inflexibility after prefrontal serotonin depletion is behaviorally and neurochemically specific Cereb Cortex. 2007;17(1):18-27
Coricelli G, Critchley HD, Joffily M, O’Doherty JP, Sirigu A, Dolan RJ. Regret and its avoidance: a neuroimaging study of choice behavior Nat Neurosci. 2005;8(9):1255-62
Cornelius MD, Day NL. Developmental consequences of prenatal tobacco exposure. Curr Opin Neurol. 2009 ;22(2):121-5
Crockett MJ, Clark L, Tabibnia G, Lieberman MD, Robbins TW. Serotonin modulates behavioral reactions to unfairness Science. 2008 ;320(5884):1739
Damasio H, Grabowski T, Frank R, Galaburda AM, Damasio AR. The return of Phineas Gage: clues about the brain from the skull of a famous patient. Science. 1994: 20;264(5162):1102-5.
Drabant EM, Hariri AR, Meyer-Lindenberg A, Munoz KE, Mattay VS, Kolachana BS, Egan MF, Weinberger DR. Catechol O-methyltransferase val158met genotype and neural mechanisms related to affective arousal and regulation. Arch Gen Psychiatry. 2006 ;63(12):1396-406
Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009: 13;106(2):617-22.
Egan MF, Goldberg TE, Kolachana BS, Callicott JH, Mazzanti CM, Straub RE, Goldman D, Weinberger DR. Effect of COMT Val108/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001: 98: 6917-6922
Finger EC, Marsh AA, Mitchell DG, Reid ME, Sims C, Budhani S, Kosson DS, Chen G, Towbin KE, Leibenluft E, Pine DS, Blair JR. Abnormal ventromedial prefrontal cortex function in children with psychopathic traits during reversal learning. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(5):586-94
Frick PJ, Stickle TR, Dandreaux DM, Farrell JM, Kimonis ER. Callous-unemotional traits in predicting the severity and stability of conduct problems and delinquency. J Abnorm Child Psychol. 2005;33(4):471-87
Gogos JA, Morgan M, Luine V, Santha M, Ogawa S, Pfaff D, Karayiorgou M. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 ;95(17):9991-6
Grafman J, Schwab K, Warden D, Pridgen A, Brown HR, Salazar AM. Frontal lobe injuries, violence, and aggression: a report of the Vietnam Head Injury Study. Neurology. 1996;46(5):1231-8
Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Reduced dorsal and orbital prefrontal gray matter volumes in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(8):761-8.
Hennen J, Baldessarini RJ. Suicidal risk during treatment with clozapine: a meta-analysis Schizophr Res. 2005;73(2-3):139-45
Homayoun H, Moghaddam B. Fine-tuning of awake prefrontal cortex neurons by clozapine: comparison with haloperidol and N-desmethylclozapine. Biol Psychiatry. 2007;61(5):679-87
Kant R, Chalansani R, Chengappa KN, Dieringer MF. The off-label use of clozapine in adolescents with bipolar disorder, intermittent explosive disorder, or posttraumatic stress disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14(1):57-63.
Koenigs M, Tranel D. Irrational economic decision-making after ventromedial prefrontal damage: evidence from the Ultimatum Game. J Neurosci. 2007;27(4):951-6
Koenigs M, Young L, Adolphs R, Tranel D, Cushman F, Hauser M, Damasio A. Damage to the prefrontal cortex increases utilitarian moral judgements. Nature. 2007;446(7138):908-11
Krajbich I, Adolphs R, Tranel D, Denburg NL, Camerer CF. Economic games quantify diminished sense of guilt in patients with damage to the prefrontal cortex. J Neurosci. 2009 ;29(7):2188-92
Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB. Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(6):622-9.
Kraus and Sheitman. Clozapine Reduces Violent Behavior in Heterogeneous Diagnostic Groups. J Neuropsychiatry Clin. Neurosi. 2005;17:36-44.
Kumari V, Barkataki I, Goswami S, Flora S, Das M, Taylor P. Dysfunctional, but not functional, impulsivity is associated with a history of seriously violent behaviour and reduced orbitofrontal and hippocampal volumes in schizophrenia. Psychiatry Res. 2009;173(1):39-44.
Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, De Thomas C, Kafantaris V, Correll CU, Kane JM. Clozapine and “high-dose” olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison.Biol Psychiatry. 2008 ;63(5):524-9
Lotta T, Vidgren J, Tilgmann C, Ulmanen I, Melén K, Julkunen I, Taskinen J Kinetics of human soluble and membrane-bound catechol O-methyltransferase: a revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme. Biochemistry. 1995;34(13):4202-1
Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Cerebellar development and clinical outcome in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2007;164(4):647-55
Mannuzza S, Klein RG, Moulton JL. 3rd. Lifetime criminality among boys with attention deficit hyperactivity disorder: a prospective follow-up study into adulthood using official arrest records. Psychiatry Res 2008;160(3):237-46.
Marsh AA, Finger EC, Mitchell DG, Reid ME, Sims C, Kosson DS, Towbin KE, Leibenluft E, Pine DS, Blair RJ. Reduced amygdala response to fearful expressions in children and adolescents with callous-unemotional traits and disruptive behavior disorders. Am J Psychiatry. 2008 ;165(6):712-20
Meeks TW, Jeste DV. Neurobiology of wisdom: a literature overview. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(4):355-65
Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindenmayer JP, Potkin S. International Suicide Prevention Trial Study Group Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003 ;60(1):82-91.
Mitchell JP, Banaji MR, Macrae CN. General and specific contributions of the medial prefrontal cortex to knowledge about mental states. Neuroimage. 2005;28(4):757-62
Monuteaux MC, Biederman J, Doyle AE, Mick E, Faraone SV. Genetic risk for conduct disorder symptom subtypes in an ADHD sample: specificity to aggressive symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(7):757-64.
Narayan VM, Narr KL, Kumari V, Woods RP, Thompson PM, Toga AW, Sharma T. Regional cortical thinning in subjects with violent antisocial personality disorder or schizophrenia. Am J Psychiatry. 2007;164(9):1418-27.
Naudts K, Hodgins S. Neurobiological correlates of violent behavior among persons with schizophrenia. Schizophr Bull 2006; 32:562–572
Nolan KA, Volavka J, Mohr P, Czobor P. Psychopathy and violent behavior among patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychiatr Serv 1999; 50: 787 –92
Paz R, Barsness B, Martenson T, Tanner D, Allan AM. Behavioral teratogenicity induced by nonforced maternal nicotine consumption. Neuropsychopharmacology. 2007;32(3):693-9
Poythress NJ, Dembo R, Wareham J, Greenbaum P. Construct validity of the Youth Psychopathic Traits Inventory (YPI) and the Antisocial Process Screening Device (APSD) with justice-involved adolescents. Crim Justice Behav 2006; 33:26–55
Rodriguez A, Olsen J, Kotimaa AJ, Kaakinen M, Moilanen I, Henriksen TB, Linnet KM, Miettunen J, Obel C, Taanila A, Ebeling H, Järvelin MR. Is prenatal alcohol exposure related to inattention and hyperactivity symptoms in children? Disentangling the effects of social adversity.J Child Psychol Psychiatry. 2009;50(9):1073-83
Rolls ET. The functions of the orbitofrontal cortex Brain Cogn. 2004;55(1):11-29
Rubia K, Smith AB, Halari R, Matsukura F, Mohammad M, Taylor E, Brammer MJ. Disorder-specific dissociation of orbitofrontal dysfunction in boys with pure conduct disorder during reward and ventrolateral prefrontal dysfunction in boys with pure ADHD during sustained attention. Am J Psychiatry 2009 ;166(1):83-94
Sanfilipo M, Lafargue T, Rusinek H, Arena L, Loneragan C, Lautin A, Feiner D, Rotrosen J, Wolkin A. Volumetric measure of the frontal and temporal lobe regions in schizophrenia: relationship to negative symptoms. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(5):471-80
Schmitt WA, Newman JP. Are all psychopathic individuals low-anxious? J Abnorm Psychol. 1999 ;108(2):353-8
Satterfield JH, Faller KJ, Crinella FM, Schell AM, Swanson JM, Homer LD. A 30-year prospective follow-up study of hyperactive boys with conduct problems: adult criminality. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007;46(5):601-10
Saxe R, Powell LJ. It’s the thought that counts: specific brain regions for one component of theory of mind. Psychol Sci. 2006 ;17(8):692-9
Slotkin TA, MacKillop EA, Rudder CL, Ryde IT, Tate CA, Seidler FJ. Permanent, sex-selective effects of prenatal or adolescent nicotine exposure, separately or sequentially, in rat brain regions: indices of cholinergic and serotonergic synaptic function, cell signaling, and neural cell number and size at 6 months of age. Neuropsychopharmacology. 2007;32(5):1082-97
Smolka MN, Schumann G, Wrase J, Grüsser SM, Flor H, Mann K, Braus DF, Goldman D, Büchel C, Heinz A. Catechol-O-methyltransferase val158met genotype affects processing of emotional stimuli in the amygdala and prefrontal cortex. J Neurosci. 2005;25(4):836-42
Spielman RS, Weinshilboum RM. Genetics of red cell COMT activity: analysis of thermal stability and family data. Am J Med Genet 1981: 10: 279-290
Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(5):540-9
Shaw P, Sporn A, Gogtay N, Overman GP, Greenstein D, Gochman P, Tossell JW, Lenane M, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison Arch Gen Psychiatry. 2006;63(7):721-30
Shaw P, Lalonde F, Lepage C, Rabin C, Eckstrand K, Sharp W, Greenstein D, Evans A, Giedd JN, Rapoport J. Development of cortical asymmetry in typically developing children and its disruption in attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2009;66(8):888-96
Shin LM, Dougherty DD, Orr SP, Pitman RK, Lasko M, Macklin ML, Alpert NM, Fischman AJ, Rauch SL. Activation of anterior paralimbic structures during guilt-related script-driven imagery. Biol Psychiatry. 2000;48(1):43-50
Steele JD, Lawrie SM. Segregation of cognitive and emotional function in the prefrontal cortex: a stereotactic meta-analysis. Neuroimage 2004; 21:868–875
Stinson JD, Becker JV, Tromp S A preliminary study on findings of psychopathy and affective disorders in adult sex offenders Int J Law Psychiatry. 2005;28(6):637-49
Swanson JW, Swartz MS, Van Dorn RA, Volavka J, Monahan J, Stroup TS, McEvoy JP, Wagner HR, Elbogen EB, Lieberman JA; CATIE investigators. Comparison of antipsychotic medication effects on reducing violence in people with schizophrenia. Br. J. Psychiatry 2008;193:37-43
Thapar A, Langley K, Fowler T, Rice F, Turic D, Whittinger N, Aggleton J, Van den Bree M, Owen M, O’Donovan M. Catechol O-methyltransferase gene variant and birth weight predict early-onset antisocial behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(11):1275-8.
Toro R, Leonard G, Lerner JV, Lerner RM, Perron M, Pike GB, Richer L, Veillette S, Pausova Z, Paus T. Prenatal exposure to maternal cigarette smoking and the adolescent cerebral cortex. Neuropsychopharmacology. 2008 ;33(5):1019-27
Tremblay L, Schultz W J. Neurophysiol. Modifications of reward expectation-related neuronal activity during learning in primate orbitofrontal cortex. J Neurophysiol. 2000;83(4):1877-85
Tunbridge EM, Harrison PJ, Weinberger DR. Catechol-o-methyltransferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond. Biol Psychiatry 2006: 15;60(2):141-51
Volavka J. The effects of clozapine on aggression and substance abuse in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1999; 60: 43 –6
Whittle S, Yap MB, Yücel M, Fornito A, Simmons JG, Barrett A, Sheeber L, Allen NB. Prefrontal and amygdala volumes are related to adolescents’ affective behaviors during parent-adolescent interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(9):3652-7
Zubieta JK, Heitzeg MM, Smith YR, Bueller JA, Xu K, Xu Y, Koeppe RA, Stohler CS, Goldman D. COMT val158met genotype affects mu-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science. 2003;299(5610):1240-3
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